La technologie a fondamentalement changé nos vies, et son impact sur la santé humaine n'est nulle part plus palpable qu'à l'époque de la pandémie mondiale de Covid-19. Dans ce scénario, le développement de systèmes autonomes de capteurs et de contrôle de la santé, également appelés systèmes circulatoires fermés, qui « reconnaissent » et « agissent » sur un état biologique (Kovatchev et al., 2009 ; Berényi et al., 2012), peut être crucial Jouer un rôle dans la gestion des futures crises sanitaires. L'adoption réussie de systèmes de santé électroniques en boucle fermée dépend du développement de nouvelles méthodes de contrôle biologique, auparavant limitées à la stimulation neuronale et à l'optogénétique vieilles de plusieurs siècles.Les progrès récents de l'activation biologique proviennent de la biologie synthétique, où notre groupe et d'autres ont signalé des circuits de gènes qui répondent aux signaux électriques en exprimant certains gènes d'intérêt (Weber et al., 2008 ; Tschirhart et al., 2017 ; Krawczyk et al., 2020). Dans une publication précédente, notre groupe avait décrit un promoteur bactérien à base d'oxydoréduction SoxS qui réagit à des signaux électrochimiques spécifiques pouvant être générés via une électrode externe. A l'aide de ce promoteur, certains transgènes d'intérêt peuvent être exprimés dans des bactéries en réponse à des stimuli électriques programmés. Dans ce travail, nous avons franchi la prochaine étape logique pour cette technologie,à savoir l'utilisation de signaux électriques pour connecter et contrôler des réseaux de transcription dans le génome des cellules (Bhokisham et al., 2020 ).

Pour soutenir notre projet, nous avons utilisé la technologie CRISPR, qui offre la possibilité d'atteindre n'importe quelle cible spécifique du génome. En particulier, nous avons utilisé l'activateur transcriptionnel basé sur dCas9 pour activer et supprimer électriquement des gènes d'intérêt sélectionnés. Tout d'abord, nous avons intégré le système CRISPR avec le promoteur électrosensible basé sur SoxR et optimisé divers composants impliqués dans le système CRISPR pour créer un système accordable et inductible. De cette façon, nous avons utilisé CRISPR pour activer électriquement LasI, un autoinducteur-1 (AI-1) synthase, qui a conduit à la formation d'AI-1, un médiateur de détection de quorum (Figs. 2 et 3). Plus tard, nous avons réutilisé l'activateur CRISPR de telle sorte qu'il supprime également les gènes sélectionnés en même temps.Étant donné que les stimuli électrochimiques qui alimentent le promoteur SoxS déclenchent également un stress oxydatif, les cellules bactériennes activent des réactions intrinsèques de défense contre le stress afin d'affaiblir les stimuli électriques. Nous avons utilisé le nouvel activateur CRISPR pour supprimer l'activation des mécanismes de défense contre le stress oxydatif chez E. coli et S. enterica, ce qui entraîne une augmentation des performances du promoteur en réponse aux stimuli électriques (Fig. 4). Dans le contexte des gradients de signaux spatio-temporels complexes à l'interface bioélectronique, les cellules avec une défense oxydative supprimée contre le stress ont montré des réactions mieux coordonnées par rapport aux gradients de signaux externes (Fig. 5). Ce concept de suppression de certains éléments du génome afin de mieux correspondre à l'environnement extérieur,s'inspire de la nature et se retrouve également dans l'embryogenèse et la levure (Yu et al., 2008 ; Paulsen et al., 2011).

Globalement, nous pensons que le contrôle électrique des réseaux de transcription dans les cellules trouverait de nombreuses applications biotechnologiques, telles que : B. le développement de bactéries probiotiques qui pourraient être programmées pour répondre à des stimuli électriques dans l'intestin. A plus long terme, il faut s'attendre à ce que - à l'instar de la manière dont les vaccins à base d'ADN sont introduits dans le corps humain pour lutter contre le Covid-19 - des circuits de promoteurs électrogénétiques soient introduits dans les cellules humaines afin d'ouvrir une nouvelle modalité de transmission de signaux bioélectroniques.

Ouvrages cités

Berényi, A. et al. (2012) « Contrôle en boucle fermée de l'épilepsie par stimulation électrique transcrânienne », Science , 337 (6095), pp. 735-737. doi: 10.1126/science.1223154.

Bhokisham, N. et al . « Un système CRISPR électrogénétique basé sur l'oxydoréduction pour se connecter et contrôler les réseaux d'informations biologiques », Nature Communications . Groupe d'édition Nature, 11, 2427 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16249-x

Kovatchev, BP et al. (2009) « Essais précliniques in silico : une preuve de concept dans le contrôle en boucle fermée du diabète de type 1 », Journal of Diabetes Science and Technology , 3(1), pp. 44-55. doi: 10.1177/193229680900300106.

Krawczyk, K. et al. (2020) « Libération cellulaire électrogénétique d'insuline pour le contrôle de la glycémie en temps réel chez les souris diabétiques de type 1 », Science , 368 (6494), pp. 993–1001. doi: 10.1126/science.aau7187.

Paulsen, M. et al. (2011) "Rétroaction négative dans le groupe de synexpression de la protéine morphogénétique osseuse 4 (BMP4) régit sa plage de signalisation dynamique et canalise le développement", Actes de la National Academy of Sciences des États-Unis d'Amérique , 108 (25), pp. 10202- 10207. doi: 10.1073/pnas.1100179108.

Tschirhart, T. et al. (2017) « Contrôle électronique de l'expression des gènes et du comportement cellulaire chez Escherichia coli via la signalisation redox », Nature Communications . Nature Publishing Group, 8(1), p. 14030. doi : 10.1038/ncomms14030.

Weber, W. et al. (2008) 'Un circuit de transcription électro-génétique de mammifère synthétique', Nucleic Acids Research , 37(4), pp. e33-e33. doi: 10.1093/nar/gkp014.

Yu, RC et al. (2008) 'Rétroaction négative qui améliore la transmission de l'information dans la signalisation de la levure', Nature , 456 (7223), pp. 755-761. doi: 10.1038/nature07513.

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